Hornet đến Alameda, California ngày 20 tháng 3 năm 1942. Với những máy bay của chính nó trong sàn chứa, nó xếp 16 máy bay ném bom B-25 của Không lực Mỹ lên sàn đáp. Dưới sự chỉ huy của Đại tá Jimmy Doolittle, 70 sĩ quan và 64 thành viên đội bay trình diện trên tàu. Cùng với các tàu hộ tống, Hornet rời Alameda ngày 2 tháng 4 bằng một mệnh lệnh tuyệt đối bí mật. Trưa hôm đó, thuyền trưởng Marc Mitscher thông báo cho thủy thủ đoàn của ông mục đích của chuyến đi: một cuộc ném bom xuống chính quốc Nhật Bản.

Mười một ngày sau đó, Hornet gặp gỡ chiếc Enterprise ngoài khơi Midway, và Lực lượng Đặc nhiệm TF 16 hướng về phía Nhật Bản. Trong khi chiếc Enterprise bố trí việc tuần tra chiến đấu trên không, Hornet có nhiệm vụ tiến sâu vào vùng biển của đối phương. Theo phương án được vạch ra ban đầu, lực lượng đặc nhiệm dự định tiến đến phạm vi cách bờ biển nước Nhật 724 km (450 dặm); tuy nhiên, vào buổi sáng ngày 18 tháng 4 một tàu tuần tiễu Nhật, chiếc Nitto Maru số 23, nhìn thấy lực lượng đặc nhiệm Mỹ. Chiếc tàu tuần dương Nashville đã đánh chìm chiếc tàu tuần tiễu Nhật. Giữa các mối lo ngại rằng quân Nhật đã biết đến sự hiện diện của họ, Doolittle và các đội bay của ông bị buộc phải cất cánh sớm từ khoảng cách 966 km (600 dặm) thay vì 724 km (450 dặm) như theo kế hoạch. Do quyết định này, không có chiếc nào trong tổng số 16 máy bay đến được các sân bay hạ cánh tại Trung Quốc. Sau chiến tranh, người ta mới biết được rằng chiếc tàu tuần tiễu Nhật đã bị đánh chìm trước khi liên lạc được với chính quốc Nhật Bản.

Khi chiếc Hornet chuyển hướng và chuẩn bị phóng những chiếc máy bay ném bom vốn đã sẵn sàng để cất cánh từ ngày hôm trước, một cơn gió mạnh có vận tốc trên 70 km/h (46 mph, 40 knot) đánh tung mặt biển thành những ngọn sóng cao 9 m (30 ft); biển động rất mạnh làm chiếc tàu sân bay bị nhồi lắc mạnh mẽ, nước biển đánh tràn lên cả boong tàu và làm ướt sũng các thành viên trên sàn đáp. Chiếc máy bay dẫn đầu, được chỉ huy bởi Đại tá Doolittle, chỉ có khoảng đường băng dài 142 m (467 ft) để cất cánh, trong khi chiếc B-25 cuối cùng để ló phần đuôi kép của nó ra phía sau đuôi tàu. Doolittle, canh thời gian theo sự nhấp nhô của con tàu theo đợt sóng, đã cho chiếc máy bay chậm chạp chạy dọc theo đường băng, lượn vòng quanh Hornet sau khi cất cánh, và hướng về phía chính quốc Nhật Bản. Đến 09 giờ 20 phút, tất cả 16 máy bay đều cất cánh, khởi đầu trận không kích đầu tiên của Hoa Kỳ nhắm vào Nhật Bản.

Hornet mang các máy bay của chính nó lên sàn đáp trong khi Lực lượng Đặc nhiệm TF 16 di chuyển hết vận tốc hướng về Trân Châu Cảng. Các tin tức truyền thanh thu được, cả bằng tiếng Nhật và tiếng Anh, được xác nhận lúc 14 giờ 46 phút về sự thành công của cuộc không kích. Đúng một tuần sau khi phóng những chiếc B-25, Hornet về đến Trân Châu Cảng. Nhiệm vụ của chiếc Hornet đã được giữ bí mật trong vòng một năm; khi Tổng thống Roosevelt chỉ liên hệ điểm xuất phát của những chiếc máy bay ném bom như là "Shangri-La"[1]. Nhiều năm sau, Hải quân Mỹ đã đặt cái tên này cho một chiếc tàu sân bay.

Hornet rời Trân Châu Cảng ngày 30 tháng 4 để hỗ trợ Yorktown và Lexington trong trận chiến biển Coral, nhưng trận chiến đã kết thúc trước khi chiếc tàu sân bay đến được chiến trận. Nó quay về Hawaii ngày 26 tháng 5, và lại khởi hành hai ngày sau đó nhằm đẩy lui một đòn tấn công được dự đoán của Nhật nhắm vào Midway.